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曲靖是云南历史上开发较早的地区之一。有科学考证证实，早在旧石器时代，南盘江流域一带就有人类足迹可寻。三四千年前，曲靖先民就在这块古老的土地上种植水稻。 公元前280年，楚将庄蹻率兵人滇，曲靖为古滇国心腹地带。秦始皇统一中国，修五尺道由四川宜宾至曲靖，将曲靖直接置于中央王朝的统治之下，彻底沟通了古滇国与中原地区的联系，建宁郡成为西南夷部落群中较早开发的区域。 西汉元封二年，汉武帝开拓南中。
蜀汉建兴三年，诸葛亮南征平定南中，改益州郡为建宁郡，移库降都督于味县，此时南中包括今云南全省及川南、黔西部分地域，曲靖至此成为全滇及川南、黔西一部的政治、经济、文化中心，直至唐天宝七年，南诏灭爨，曲靖为拓东节度使所辖，云南的政治中心西移大理，结束了曲靖五百余年的云南中心地位。元、明、清历朝，先后置曲靖路、曲靖府、迤东道。民国2年废曲靖府，改南宁县为曲靖县。民国37年，设第二区督察公署。